¿Es realmente útil limpiar el espacio libre del disco duro (con el software CCleaner)? Entonces, ¿qué pasa con una unidad flash USB?

Limpiar el espacio libre no significa nada, en realidad.

Ahora bien, limpiar un disco antes de regalarlo, venderlo, cambiarlo, etc., eso es otra cosa. En este caso se ejecuta un programa gratuito como DBAN para borrar permanentemente el contenido para siempre. Lo mismo ocurre con las memorias USB.

Supongo que en realidad te refieres a ejecutar la utilidad Disk Cleanup del sistema para eliminar los viejos archivos personales, de sistema y de actualización que no sean necesarios. Un portátil nuevo con una unidad SSD de 32 GB que ejecuta Windows 10 tiene unos 12 GB de espacio libre después de la configuración inicial y de que se descarguen e instalen los archivos de Microsoft, pero el Liberador de espacio en disco puede eliminar estos archivos y, al menos, hacer que el sistema vuelva a tener unos 22 GB de espacio para un uso normal.

La otra es la Desfragmentación de disco, que reordenará los archivos, ya que se almacenan de forma dispersa en el disco duro y tardan más en cargarse. Pero la desfragmentación de la unidad reordenará los segmentos de archivos para que se almacenen todos juntos en orden secuencial para que sean más rápidos y fáciles de localizar, abrir, cargar y editar.