Significa que Windows o el sistema de correo o lo que sea no puede verificar que el archivo que está abriendo está "haciendo lo que dice en la etiqueta y nada más".
Por ejemplo, puede ser un archivo ejecutable que dice ser algún tipo de broma, pero también instala software espía en su máquina. O puede ser una hoja de cálculo de Excel que contiene macros que podrían igualmente cambiar algo en su máquina - por ejemplo, establecer la configuración de "acceso remoto" en "sin seguridad".
Si conoce a la persona que envió el archivo, y es algo que esperaba recibir (como el informe semanal, la lista de participantes de un curso que pidió, o algún paquete de software de código abierto, ese tipo de cosas), entonces PROBABLEMENTE puede abrirlo sin miedo. Si se trata de un "chiste divertido" y parece venir de alguien que no esperabas que te enviara ese archivo en primer lugar, procede con precaución. Y quizás haya varios niveles de "entre" esos.
En caso de duda, envíe un correo electrónico preguntando "¿querías enviarme esto, y si es así, qué es, qué quieres que haga con él?" si no está absolutamente claro qué es y por qué deberías abrirlo.